Gyógyszer peptid

A gyógyszerpeptidek peptidkötésekkel összekapcsolt aminosavakból álló, jellemzően 2-50 aminosavból álló vegyületek osztálya, amelyeket terápiás gyógyszerként való felhasználásra fejlesztettek ki. A hagyományos kis molekulájú kémiai gyógyszerek közé esnek (molekulatömeg<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), és a gyógyszerek fontos kategóriáját jelentik.
 

Főbb jellemzők és előnyei:
1. Magas specifitás és potencia: A peptid gyógyszerek szelektíven kötődhetnek célpontokhoz (például receptorokhoz és enzimekhez), például természetes ligandumokhoz (például hormonokhoz és citokinekhez), így általában erős terápiás hatással és viszonylag kis mellékhatásokkal rendelkeznek.
2. Jó biztonság: A peptidek végül aminosavakká metabolizálódnak a szervezetben, általában felhalmozódott toxicitás nélkül, és a metabolitok ártalmatlanok.
3. Változatos kialakítások: Aminosavszekvenciák elrendezésével és kombinálásával specifikus térszerkezetű és funkciójú peptidek úgy tervezhetők, hogy olyan "nem gyógyszeres" célpontokat célozzanak meg, amelyekre a hagyományos kis molekulák nehezen tudnak hatni.
 

Főbb kihívások:
1. Szájon át történő beadás nehézségei: A gyomor-bél traktusban lévő enzimek könnyen lebontják, és nehezen szívódnak fel a bélfalon keresztül.
2. Rossz plazmastabilitás: a vérben lévő proteázok könnyen hidrolizálják, ami rövid felezési-időt eredményez.
3. Alacsony membránpermeabilitás: Általában nehéz áthatolni a sejtmembránon, ezért elsősorban a sejtfelszínen lévő célpontokra (például GPCR-ekre, ioncsatornákra) hat.
E kihívások leküzdésére a gyógyszerfejlesztés gyakran alkalmaz olyan stratégiákat, mint a kémiai módosítások (például PEGilezés, zsírsavlánc módosítás, ciklizálás, D-aminosavak bevezetése), új gyógyszeradagoló rendszerek (például injekciók, inhalátorok, transzdermális tapaszok) és peptidhez kapcsolt gyógyszerek fejlesztése.
 

A gyógyszerpeptidek főbb kategóriái és példái
Néhány nehézsúlyú vagy reprezentatív gyógyszerpeptid terápiás terület szerint osztályozva:
1. Anyagcsere-betegségek területe
A peptid gyógyszerek egyik legsikeresebb területe.
· Glükagonszerű peptid-1 receptor agonista:
· Liraglutid,szemaglutid, dulaglutid: Ezek GLP-1 analógok, amelyek aktiválják a GLP-1 receptorokat, hogy elősegítsék az inzulinszekréciót, gátolják a glukagon szekréciót, késleltetik a gyomor kiürülését és csökkentik az étvágyat glükózkoncentrációtól függő módon. 2-es típusú cukorbetegség és elhízás kezelésére használják. A szimeglutid (kereskedelmi név Wegovy/Ozempic) jelenleg az egyik legelismertebb gyógyszer.

A szemaglutid egy hosszú-hatású, szelektív, kompetitív GLP-1R agonista, amely képes áthatolni a vér-agy gáton. A szemaglutid aktiválja a GLP-1R-t, hogy elősegítse az inzulinszekréciót, gátolja a gyomor kiürülését és az étvágyat, miközben fokozza az autofágiát, gátolja az oxidatív stresszt és az apoptózist. A szemaglutid szabályozza a mitokondriális működést és a lipidanyagcserét is (például csökkenti a de novo zsírtermelést a májban). A szemaglutidnak olyan hatásai vannak, mint a vércukorszint csökkentése, a fogyás, a neuroprotekció (például javítja a motoros funkciókat a Parkinson-kór modelljében, csökkenti az alfa szinuklein aggregációját) és javítja a máj steatosisát. A szemaglutid felhasználható neurodegeneratív betegségek és májbetegségek kutatásában, mint pl

2-es típusú cukorbetegség, elhízás, Parkinson-kór, anyagcserével összefüggő zsírmájbetegség (MASLD) és rák.

In vitro kutatás
1. Anti A 25-35 sérülés kísérlet: A szemaglutid (1-100 nM; 24 óra) szignifikánsan növelte az SH-SY5Y sejtek túlélési arányát, növelte az autofágiával kapcsolatos fehérjék, mint például az LC3II, Atg7, Beclin-1 és P62 expresszióját, gátolta a Bax-ot és gátolta az apoptózist és a Bcl-2fázis fokozódását idegsejtek.
2. Orális laphámsejtes karcinóma (OSCC) sejtkísérlet: A szemaglutid (5-40 μM; 48 óra) dózisfüggően gátolja a Cal27 és HSC4 sejtek proliferációját, migrációját és invázióját, fokozza az E-cadherint és leszabályozza a Vimentint (a MAPK38P jelátviteli utat aktiválja) expresszió), és sejtapoptózist indukál.
 

In vivo kutatás
Állatkísérletek során szubkután vagy intraperitoneális injekció választható.
Az orális laphámsejtes karcinóma (OSCC) transzplantált tumormodellje
A szemaglutid (3 μmol/kg; szubkután injekció; hetente 3-szor; 3 hét) szignifikánsan gátolta a tumor térfogatnövekedését meztelen egér orális laphámsejtes karcinóma (OSCC) xenograft modellben, csökkentette a Ki67 és PCNA proliferációs markereket, felfelé szabályozta a Bax pro apoptotikus fehérjét, és csökkentette az anti-apoptotikus fehérjét, és csökkentette az anti-apoptotikus fehérjét. P38 MAPK útvonal.
Krónikus MPTP-indukált Parkinson-kór modell
A szemaglutid (25 nmol/ttkg; intraperitoneális injekció; 2 naponta egyszer; 30 nap) javította a krónikus MPTP által kiváltott Parkinson-kór modelljét és annak motoros diszfunkcióját egerekben, növelte a tirozin (TH) pozitív neuronok számát a substantia nigrában, csökkentette az alfa szinuklein aggregációt és a gliasejtek oxidációs szintjét. 4-HNE.
Metabolikus diszfunkcióhoz kapcsolódó zsírmájbetegség (MASLD) modell
Szemaglutid (25 μg/ttkg/hét+100 μg/kg/hét; Subcutan injekció; hetente egyszer; Az anyagcserezavarral összefüggő zsírmájbetegség (MASLD) modelljében egerek 11. hetében a testtömeg, a vércukorszint és a szérum májenzimek (ALT, AST, AP) csökkentek, csökkent a máj triglükerszintje, depatikus depozíciója A hepatocita ballonosodás javult, és a de novo adipogén markerek Acaca és Scd1 csökkentek.
· Inzulin és analógjai:
· Aszpart inzulin, inzulin detektál és inzulin tegu: módosítja a természetes inzulint géntechnológiával, megváltoztatja a hatás kezdeti idejét és időtartamát, és rugalmasabb és stabilabb vércukorszint szabályozást biztosít a cukorbetegek számára.

2. A daganatkezelés területén
· Peptid receptor radionuklid terápia:
·Lutetium-177 DOTATATE: A szomatosztatin receptorokra pozitív gasztrointesztinális és hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok kezelésére használják. A peptidek (DOTATATE) „navigációs rendszerként” szolgálnak, amely a daganatsejteket célozza meg, radioaktív izotópokat (lutécium 177) hordozva „robbanófejként” a sejtek elpusztítására.
· Citotoxikus konjugált peptidek:
·Miqin peptid: liposzómákba zárt sejtfalpeptid, amelyet nem áttétes osteosarcoma kezelésére használnak, és amely aktiválhatja a makrofágokat, hogy megtámadják a daganatot.
· Célzott terápiás peptidek:
·Kaffizomib: proteaszóma-gátló (módosított tetrapeptidil-keton), amelyet mielóma multiplex kezelésére használnak.
3. Szív- és érrendszeri betegségek területe
·Agyi nátriuretikus peptid analóg: Nazilid: rekombináns humán B- típusú natriuretikus peptid, amelyet akut dekompenzált szívelégtelenség intravénás kezelésére használnak, tágíthatja az ereket, elősegítheti a vizeletürítést és csökkentheti a szív terhelését.
·Antikoaguláns peptid: Bivalirudin: közvetlen thrombin inhibitor (20 aminosav), amelyet véralvadásgátlásra használnak perkután koszorúér intervenciós terápiában.
4. Antibakteriális mező
· Antimikrobiális peptidek vagy peptid antibiotikumok:
·Daptomicin: ciklikus peptid antibiotikum, amely elpusztítja a Gram-pozitív baktériumokat, köztük a meticillin{0}}rezisztens Staphylococcus aureust, megzavarva a baktériumsejtek membránpotenciálját.
·Polymyxin B/E: egy peptid típusú antibiotikum, amely az egyik „utolsó védelmi vonal” gyógyszer a multirezisztens Gram-negatív baktériumok, például az Acinetobacter baumannii és a Pseudomonas aeruginosa által okozott fertőzések kezelésére{0}}.
5. Endokrin és szaporodási területek
· Gonadotropin-felszabadító hormon analógok:
·Leuprorelin és Goserelin: GnRH agonisták. A hosszú távú használat gátolja az agyalapi mirigy gonadotropin szekrécióját, amelyet prosztatarák, emlőrák, endometriózis és központi korai pubertás kezelésére használnak.
·Szomatosztatin analógok:
·Oktreotid és lantreotid: Az akromegália tüneteinek szabályozására és a gyomor-bélrendszeri, hasnyálmirigy- és neuroendokrin daganatokkal kapcsolatos szindrómák kezelésére (például karcinoid szindróma) használják.
6. A csontrendszeri betegségek területén
· Parathyroid hormon analógok:
· Teriparatid és Abalotid: a PTH vagy rokon peptidek fragmentumai, amelyek elősegíthetik a csontképződést, és súlyos csontritkulás kezelésére használják.
7. Diagnosztikai reagensek
· Radioaktívan jelölt peptidek:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Pozitron emissziós tomográfiás képalkotásra és szomatosztatin receptorokat expresszáló neuroendokrin daganatok lokalizációs diagnosztikájára használják.

A gyógyszerpeptidek nagy szelektivitásuk, hatékonyságuk és jó biztonságuk miatt a modern gyógyszerfejlesztés nélkülözhetetlen részévé váltak. Az olyan technológiák gyors fejlődésével, mint az orális peptidek, a peptidhez kapcsolt gyógyszerek, a bifunkcionális/multifunkcionális peptidek, valamint a számítógépeken és mesterséges intelligencián alapuló peptidtervezés, a gyógyszerpeptidek alkalmazási lehetőségei még szélesebbek lesznek. A kismolekulájú és biomakromolekulájú gyógyszerek közötti „középútról” a főáramú gyógyszerkategóriákká fejlődnek, amelyek pontosan képesek megcélozni a refrakter betegségeket, és egyedülálló terápiás előnyökkel rendelkeznek.